Джон Пол Кьюсак родился 28 июня 1966 года в Эванстоне, штат Иллинойс. В восемь лет он поступил в театральную школу, где преподавали друзья семьи. Наблюдая за старшими сёстрами, которые уже занимались актёрским мастерством, Джон набирался опыта и позже сыграл одну из главных ролей в пьесе Чехова «Душечка». При этом в детстве он хотел стать профессиональным бейсболистом и не планировал карьеру в кино.
В 12 лет с помощью родителей устроился на местную радиостанцию — читал рекламу и подменял диктора. К 14 годам уже выступал в театре. Первую серьёзную роль в кино сыграл в 17 лет в фильме «Класс». Затем снимался у Джона Сэйлза в Eight Men Out, у Кэмерона Кроу в «Скажи что-нибудь» (за эту работу получил премию Чикагской Ассоциации кинокритиков) и у Стивена Фрирза в «Кидалы».
Вместе с сестрой Джоан много работал в театре. Во второй половине 1990-х вышли удачные проекты с его участием — «Пули над Бродвеем» и «Дорога на Вэлвилл». В 2000 году Дж
