Мэттью Модайн родился 22 марта 1959 года в Лома-Линде, Калифорния. Первую роль в кино он получил в фильме Джона Сэйлза «Малыш, это ты». Режиссер Роберт Альтман заметил актера и дал толчок его карьере благодаря фильму «Стримеры» — за эту работу Модайн вместе с другими актерами получил награду на Венецианском кинофестивале. В 1984 году он снялся с Мелом Гибсоном в фильме «Побег втроем», сыграв его брата, а затем появился вместе с Николасом Кейджем в «Птичке» Алана Паркера, который получил награду на Каннском кинофестивале.
Стэнли Кубрик дал Модайну главную роль рядового Джокера в «Цельнометаллической куртке» — этот военный фильм стал для актера прорывом. В комедии Джонатана Демме «Невеста мафиози» он сыграл агента ФБР вместе с Мишель Пфайффер и Алеком Болдуином. За свою роль в сериале «... и жизнь продолжается» Модайн был номинирован на премию «Эмми».
В 1995 году он сыграл карманника в «Пиратской невесте» с Джиной Дэвис, а в 1999-м — актера в комедии «Ноттинг-Хилл» с Хью Грантом и Джулией Робертс. В том же году он исполнил роль врача футбольной команды в «Каждое проклятое воскресенье» вместе с Аль Пачино, Деннисом Куэйдом, Кэмерон Диаз и Джейми Фоксом. Позже Модайн снялся в нескольких телефильмах, а в 2003 году появился в эпизоде сериала «Западное крыло – в центре власти». Во второй части «Транспортер — Миссия» он сыграл политика, чей сын был похищен. Также Модайн снялся в мини-
